Tyrosinekinaseremmers zijn geneesmiddelen die worden gebruikt bij kankertherapie. De werking van deze groep stoffen is gebaseerd op het blokkeren van een specifiek type enzymen - tyrosinekinasen. Studies van de afgelopen 30 jaar hebben aangetoond dat deze enzymen een verhoogde activiteit vertonen in neoplastische laesies. Tyrosinekinaseremmers worden gebruikt bij gerichte therapie tegen kankercellen.

Tyrosinekinaseremmers(TKI, tyrosinekinaseremmers) behoren tot de groep van moleculair gerichte geneesmiddelen en worden gebruikt bij de behandeling van kanker. Bij gebruik als onderdeel van gerichte therapie werken ze selectief en geven ze aanzienlijk minder bijwerkingen.

Wat is farmacotherapie bij kanker?

De basismethode voor farmacologische behandeling van neoplastische veranderingen is chemotherapie. Als gevolg van beschadiging kunnen neoplastische cellen zich onbeperkt delen. Ze zijn ook niet onderworpen aan het programma voor natuurlijke celdood of apoptose. Het werkingsmechanisme van geneesmiddelen uit deze groep is gebaseerd op het blokkeren van celdeling en het initiëren van hun dood.

Het grootste probleem met chemotherapie is dat cytostatica toxisch zijn voor zowel zieke als gezonde cellen. Ze blokkeren de celdeling door het hele lichaam. Ze beschadigen vooral die weefsels waarin grote hoeveelheden nieuwe cellen worden geproduceerd, zoals beenmerg. Dit mechanisme is verantwoordelijk voor de ernstige bijwerkingen van chemotherapie.

Momenteel is de zoektocht naar nieuwe geneesmiddelen tegen kanker gericht op stoffen die zoveel mogelijk schadelijk zijn voor kankercellen, terwijl ze de gezonde niet vernietigen. Dankzij de grote vooruitgang op het gebied van moleculaire biologie is het mogelijk geworden om medicijnen te maken die anders werken dan klassieke cytostatica. Deze nieuwe benadering wordt gerichte therapie genoemd.

Gerichte therapie is gebaseerd op het blokkeren van de weg van signalen die deling in kankercellen stimuleren. Het richt zich op specifieke schade aan de informatieoverdracht, niet op de celdeling zelf. Dankzij deze aanpak zijn nieuwe medicijnen selectiever tegen kankercellen dan klassieke cytostatica. Tyrosinekinaseremmers zijn zulke preparaten

Hoe ontstaan ​​neoplastische veranderingen?

Kankercellen worden gevormd ophet effect van mutaties in het DNA, dat wil zeggen het genetisch materiaal dat informatie bevat over de goede werking ervan. Niet alle schade leidt echter tot de vorming van kanker. De verandering moet gaan over informatie over de levenscyclus en de verdeling. Gezonde cellen delen wanneer ze het signaal ontvangen dat het nodig is. Als ze beschadigd zijn, ondergaan ze apoptose of geprogrammeerde dood. Kankercellen hebben deze regulatie niet en delen daarom ongecontroleerd

DNA-mutaties kunnen spontaan ontstaan. Neoplastische veranderingen worden echter meestal veroorzaakt door een externe factor. Dit kunnen chemische mutagenen zijn, dat wil zeggen verschillende soorten giftige stoffen die een toxisch effect hebben op het genetisch materiaal. Dergelijke gif.webpstoffen zitten bijvoorbeeld in sigarettenrook. Er zijn ook fysieke mutagenen. Deze groep omvat verschillende soorten straling, bijv. UV.

Het vermogen om neoplastische veranderingen te induceren is ook in het bezit van oncogene virussen. Dit komt door de manier waarop ze zich vermenigvuldigen in menselijke cellen. Virussen brengen hun genetisch materiaal in ons DNA in, waardoor het verandert. Studies hebben aangetoond dat deze modificaties soms worden aangebracht in de synthese van tyrosinekinasen. Veranderingen van dit type verstoren de controle van het lichaam over de celdelingscycli.

Wat is de functie van tyrosinekinasen?

Tyrosinekinasen zijn enzymen die fungeren als regulerende eiwitten. Ze worden gebruikt om informatie over de basisfuncties van een cel, zoals groei, beweging of deling, door te geven. De door mutaties beschadigde tyrosinekinasen sturen valse informatie, wat leidt tot de vorming van neoplastische veranderingen.

Deze enzymen kunnen in twee groepen worden verdeeld: receptorkinasen op celmembranen en cytoplasmatische kinasen in de cel. Receptoreiwitten in membranen ontvangen informatie van buiten de cel in de vorm van chemische moleculen die zich eraan hechten. Dergelijke informatie kan bijvoorbeeld een oproep zijn om de celdeling te starten.

Intracellulaire tyrosinekinasen zijn verantwoordelijk voor het overbrengen van een signaal van receptoreiwitten naar de cel. De stimulatie van kinasen veroorzaakt een eiwitcascade die leidt tot signa altransductie naar de celkern. Als het informatie is over het begin van celdeling, wordt het gestart nadat het is overgedragen door cytoplasmatische kinasen die eerder werden gestimuleerd door receptorkinasen. Dit regelsysteem zorgt ervoor dat alle gezonde cellen in het lichaam efficiënt functioneren.

Wat zijn de effecten van schade aan de tyrosinekinasefunctie?

Mutatie kan leiden totverstoringen van deze manier van informatieoverdracht in de cel. Mutante tyrosinekinasen geven continu informatie over het begin van celdeling. Ze worden niet gereguleerd door signaalmoleculen. Dit leidt tot de ongecontroleerde vermenigvuldiging van cellen en daarmee de vorming van neoplastische veranderingen.

Er is aangetoond dat veel kwaadaardige neoplasmata, waaronder leukemie, een verhoogde activiteit van tyrosinekinasen vertonen. De gemuteerde eiwitten in deze neoplastische laesies absorberen en verzenden signalen te intensief. Dit leidt tot verstoring van cellulaire processen zoals vermenigvuldiging en geprogrammeerde dood.

Een ontregeling kan ook optreden door auto-secretoire enzymactivering. Door een fout stimuleert tyrosinekinase de synthese van zijn eigen activator-eiwit. Dit eiwit activeert een kinase dat de activatorsynthese opnieuw stimuleert. Hierdoor ontstaat een zelfversterkende reactielus. Dit type fout in het functioneren van tyrosinekinasen is onder meer waargenomen bij borstkanker, eierstokkanker, blaaskanker en hersenkanker.

Hoe werken tyrosinekinaseremmers?

Het werkingsmechanisme van tyrosinekinaseremmers is gebaseerd op de hechting van deze geneesmiddelen aan het actieve centrum van het enzym. Op deze manier blokkeert het medicijn de activering van tyrosinekinase. Het gevolg is dat de overdracht van informatie naar de kernel over het starten van een nieuwe partitie wordt gestopt.

Tyrosinekinaseremmers zijn effectieve medicijnen. Ze vertonen selectiviteit tegen neoplastische cellen, daarom veroorzaken ze minder bijwerkingen dan klassieke cytostatica. Het voordeel van deze medicijnen is ook dat de meeste oraal zijn. Dit verhoogt het opnamecomfort en elimineert complicaties die verband houden met intraveneuze toediening. Door hun gebruiksveiligheid en hun synergetische effect kunnen ze samen met klassieke cytostatica worden gebruikt.

Tyrosinekinaseremmers worden nu met succes gebruikt bij kankertherapie. Onderzoek naar nieuwe medicijnen uit deze groep loopt nog. Veel tyrosinekinaseremmers zijn in klinische ontwikkeling.

Tyrosinekinaseremmers worden onderverdeeld in niet-receptor- en receptorgeneesmiddelen

Niet-receptor tyrosinekinaseremmers

Geneesmiddelen uit deze groep zijn bijzonder actief tegen kankercellen van chronische myeloïde leukemie en acute lymfatische leukemie. Deze therapeutische groep omvat:

  • imatinib - het eerste geregistreerde medicijn dat de activiteit van tyrosinekinasen blokkeert. Het wordt gebruikt bij de behandeling van leukemie en inoperabele kankers van het maagdarmkanaal. Behandeling met imatinib stelt u in staat om:een hoog percentage remissie met relatief lage toxische effecten. Het grootste probleem met therapie met dit medicijn is resistentie. Het kan zich tijdens de behandeling ontwikkelen, maar bij sommige patiënten kunnen neoplastische laesies ook primair resistent zijn tegen imatinib. Dit geldt voor 20-30% van de patiënten die voor het eerst een behandeling ondergaan
  • dasatinib - wordt gebruikt bij de behandeling van chronische myeloïde leukemie in het geval van imatinib-resistentie
  • nilotinib - ook gebruikt bij imatinib-resistentie

Receptor-tyrosinekinaseremmers

Deze groep geneesmiddelen omvat remmers van receptorkinasen die zich op het oppervlak van celmembranen bevinden. Afhankelijk van het type receptor waarop de remmer inwerkt, kan deze worden onderverdeeld in drie typen:

Remmers van de epidermale groeifactorreceptorworden gebruikt bij de behandeling van kwaadaardige neoplasmata, bijv. colorectale, baarmoederhals-, long- of prostaatkanker.

  • gefitinib
  • erlotynib
  • lapatinib

Vasculaire endotheliale groeifactorreceptorremmersblokkeren de vorming van nieuwe bloedvaten in neoplastische laesies. Bijna alle neoplastische tumoren scheiden vasculaire endotheliale groeifactor af als reactie op zuurstoftekort. Het stimuleert de vorming van bloedvaten in het neoplastische gebied. Dit maakt oxygenatie van de tumor en de verdere vergroting ervan mogelijk. Door remmers van de juiste tyrosinekinasen te gebruiken, kan dit proces worden geblokkeerd. Deze groep medicijnen omvat:

  • semaxinib
  • vatalanib
  • sunitynib
  • sorafenib

Bloedplaatjesgroeifactorreceptorremmersworden gebruikt bij de behandeling van myeloïde leukemie, glioblastoom en vele andere vormen van kanker. Ze worden ook gebruikt als immunosuppressiva bij reumatoïde artritis. Deze groep omvat: tandutinibleflunomid

Bijwerkingen van tyrosinekinaseremmers

Bijwerkingen van deze medicijnen worden waargenomen bij meer dan 70% van de patiënten. Gelukkig hebben ze meestal een matige tot milde ernst. Interstitiële pneumonie is een ernstige complicatie van de therapie, maar komt zeer zelden voor De meest voorkomende bijwerkingen:

  • diarree
  • huidveranderingen
  • zwakte
  • leverfunctiestoornis
Over de auteur src="onkologia/6589033/inhibitory_kinaz_tyrozynowych_w_terapii_przeciwnowotworowej_2.jpg.webp" />Sara Janowska, MA in de farmaciePromovendus van interdisciplinaire doctoraatsstudies op het gebied van farmaceutische en biomedische wetenschappen aan de Medische Universiteit vanLublin en het Instituut voor Biotechnologie in Białystok, afgestudeerd in farmaceutische studies aan de medische universiteit van Lublin met een specialisatie in plantengeneeskunde. Ze behaalde een masterdiploma ter verdediging van een proefschrift op het gebied van farmaceutische botanie over de antioxiderende eigenschappen van extracten verkregen uit twintig soorten mossen. Momenteel houdt hij zich in zijn onderzoekswerk bezig met de synthese van nieuwe antikankerstoffen en de studie van hun eigenschappen op kankercellijnen. Twee jaar werkte ze als master farmacie in een open apotheek.

Lees meer artikelen van deze auteur

Categorie:

Oncologie