Het p53-eiwit wordt gewoonlijk de "bewaker van het genoom" genoemd vanwege de sleutelfunctie die het speelt bij het beschermen van ons DNA. Een gevolg van de abnormale functie van het p53-eiwit in de cel, bijvoorbeeld veroorzaakt door genetische mutaties, is de vorming van verschillende typen neoplasmata. Welke andere functies speelt het p53-eiwit in de cel?

Het p53-eiwitook bekend alsTP53is het eiwit dat in de celkern van elke cel wordt aangetroffen. Het p53-eiwit wordt gewoonlijk de "bewaker van het genoom" genoemd omdat het essentieel is bij de regulatie van DNA-herstel en celdeling. Het p53-eiwit werd in 1979 ontdekt door Arnold Levine, William Old en David Lane. Het eerste bewijs van het bestaan ​​van dit eiwit suggereerde echter de resultaten van experimenten met het SV40-virus. Met SV40 geïnfecteerde muizen hadden een ontregeld eiwit dat aanleiding gaf tot kankercellen. Later werd dit eiwit uiteindelijk geïdentificeerd als p53 en is het nu een van de meest bestudeerde eiwitten in de oncologie. Het p53-eiwit kan in verschillende isovormen in een cel voorkomen. In totaal zijn ongeveer 12 menselijke isovormen van p53-eiwit geïdentificeerd, bijv. p53α, p53β, p53γ, die qua structuur verschillen.

Eiwit p53 - wat zijn de functies ervan?

Het p53-eiwit is opgebouwd uit verschillende fragmenten die domeinen worden genoemd. Elk van de domeinen heeft strikt gedefinieerde functies. Het centrale deel is het DNA-bindende domein, dat verantwoordelijk is voor de sequentiespecifieke binding van het p53-eiwit.

Het is erg belangrijk omdat het p53-eiwit functioneert als het zogenaamde een transcriptiefactor die direct aan DNA bindt en de expressie van sleutelcelgenen regelt, bijvoorbeeld gerelateerd aan DNA-herstel of geprogrammeerde celdood. Andere domeinen, zoals TAD1 en TAD2, bevinden zich aan de N-terminus van het p53-eiwit en zijn verantwoordelijk voor het verhogen of verlagen van de expressie van doelgenen.

Daarentegen kunnen de domeinen aan het C-uiteinde van p53 een interactie aangaan met andere cellulaire eiwitten, die op hun beurt de activiteit van p53 zelf kunnen reguleren. Door deze structuur van het p53-eiwit kan het de "bewaker van het genoom" zijn en een aantal moleculaire processen in de cel controleren, zoals:

  • het activeren van reparatiesystemen bij blijvende schade aan het DNA
  • remming van celgroei door deze op de G1/S checkpoints te houden waarbij schadeherkenning optreedt. Een cel die op deze manier wordt gestopt, heeft meer tijd om DNA te repareren en pas na reparatie zal deze zijn cyclus voortzettenmobiel
  • initiatie van geprogrammeerde celdood, d.w.z. apoptose, als de resulterende DNA-schade niet te herstellen blijkt te zijn
  • behoud van normale celverouderingsprocessen, bijv. reageren op verkorting van telomeren
  • behoud van de juiste conditie van stamcellen gedurende het hele leven van een persoon

Het p53-eiwit is geclassificeerd als een tumorsuppressor vanwege zijn antikankerfuncties, wat betekent dat het de celdeling reguleert en de groei en deling van kankercellen stopt.

p53 eiwit - werkingsmechanisme

Wanneer DNA in een cel wordt beschadigd door factoren zoals giftige stoffen en ultraviolette stralen van zonlicht, "beslist" het p53-eiwit of het DNA zal worden gerepareerd of dat de schade zo ernstig is dat de hele cel zichzelf moet herstellen. vernietigen.

Als DNA kan worden gerepareerd, activeert het p53-eiwit DNA-reparatiesystemen. Omgekeerd, als DNA niet kan worden gerepareerd, voorkomt het p53-eiwit verdere celdeling en initieert het apoptose.

p53 eiwit - genetische mutaties

Bij mensen wordt het p53-eiwit gecodeerd door het TP53-gen op de korte arm van chromosoom 17. Erfelijke of somatische (levenslange) mutaties in het TP53-gen kunnen leiden tot verlies van controle over de celdeling en het onvermogen om apoptose te induceren. Als gevolg hiervan kan DNA-schade zich ophopen in cellen, wat kan leiden tot neoplastische transformatie.

Meer dan de helft van de menselijke kankers van verschillende oorsprong bevat mutaties in het TP53-gen. Op hun beurt maken erfelijke mutaties mensen vatbaar voor een neoplastisch syndroom genaamd Li-Fraumeni.

De meeste mutaties in het gen dat codeert voor het p53-eiwit, komen voor in het centrale deel van het eiwit, het DNA-bindende domein. Deze mutaties veranderen voornamelijk enkele aminozuren in het p53-eiwit die voorkomen dat het aan DNA bindt.

De zes meest voorkomende TP53-mutaties bij kanker zijn R175, G245, R248, R249, R273 en R282. Naast het verstoren van de DNA-binding, kunnen deze mutaties p53 nieuwe functies geven en bijvoorbeeld de tumorinvasiviteit en het vermogen om te metastaseren vergroten.

p53 eiwit - en kanker

Genetische analyse van veel menselijke kankers onthult de fundamentele rol van het p53-eiwit bij het onderdrukken van de ontwikkeling van kanker. Somatische mutaties in het TP53-gen zijn ook gevonden bij andere vormen van kanker, zoals:
  • lymphiaki
  • leukemieën
  • colorectale kanker
  • blaaskanker
  • longkanker
  • eierstokkanker
  • keelkanker
  • hersenkanker
  • botkanker
  • leverkanker

In sommigein gevallen kunnen mutaties in het gen dat codeert voor het p53-eiwit wijzen op een slechtere prognose van de tumor. Zo is aangetoond dat bij borstkanker met een mutatie in het TP53-gen tumoren vaak een slechtere prognose hebben. Dit betekent dat ze agressiever zijn, resistent zijn tegen behandeling met sommige geneesmiddelen tegen kanker en vaker terugvallen veroorzaken.

Daarnaast worden somatische mutaties in het TP53-gen gevonden in bijna de helft van alle longkankers. Longkanker kan grofweg worden ingedeeld in twee soorten: kleincellige longkanker en niet-kleincellige longkanker, op basis van de grootte van de cellen. Kleincellige longkankers dragen bijna altijd mutaties in het TP53-gen.

Het is ook de moeite waard om te weten dat sommige micro-organismen, bijv. oncogene virussen, de werking van het p53-eiwit kunnen beïnvloeden. Het E6-eiwit, gecodeerd door het humaan papillomavirus (HPV), bindt aan het p53-eiwit en inactiveert het, wat leidt tot de vorming van baarmoederhalskanker.

Lees meer: ​​Papilloma kan kanker veroorzaken. Wat is het humaan papillomavirus?

Eiwit p53 - Li-Fraumeni-syndroom

Hoewel somatische mutaties in het TP53-gen bij veel soorten kanker voorkomen, lijkt het Li-Fraumeni-syndroom het enige kankersyndroom te zijn dat wordt geassocieerd met erfelijke mutaties in dit gen.

Li-Fraumeni-syndroom is een zeer zeldzame ziekte waarbij het erven van slechts één niet-functionele kopie van het gen dat codeert voor het p53-eiwit van uw ouders u vatbaar maakt voor een aantal vormen van kanker in de vroege volwassenheid (inclusief borstkanker).

Er zijn minstens 140 verschillende mutaties in het TP53-gen beschreven bij mensen met het Li-Fraumeni-syndroom.

  • Carcenogenese of kanker
  • Wat is een kankermutatie
  • Kanker en genen. Erfelijke neoplasmata. Controleer of u risico loopt

Categorie:

Oncologie