Tumornecrosefactoren zijn pro-inflammatoire cytokines. Dit betekent dat het eiwitten zijn die betrokken zijn bij het veroorzaken van ontstekingen. Er zijn twee typen van deze cytokinen herkend: TNF-alfa en TNF-beta. De namen van deze eiwitten zijn een afkorting van tumornecrosefactor, wat tumornecrosefactor betekent. Hoe werken tumornecrosefactoren? Hoe worden TNF-alfa-remmers gebruikt om ziekten te behandelen?

Tumornecrosefactorenzijn verantwoordelijk voor de activering van het proces van geplande zelfmoordceldood of apoptose. Het is een mechanisme dat het lichaam beschermt tegen de overmatige vermenigvuldiging van genetisch gemuteerde cellen. Wanneer het apoptoseproces mislukt, vindt carcinogenese plaats. De pro-apoptotische vermogensTNF-alphavonden klinische toepassing in antikankertherapie.

Het gebruik van dit medicijn gaat helaas gepaard met ernstige bijwerkingen. TNF-alfa wordt slechts zelden lokaal in het tumorgebied toegediend.

TNF-remmers , die vaak worden gebruikt bij de behandeling van auto-immuunziekten vanwege hun immunosuppressieve en immunomodulerende effecten, hebben een veel breder therapeutisch potentieel.

Wat is apoptose?

Apoptose speelt een belangrijke rol bij het in evenwicht houden van de processen van aanmaak en afsterven van cellen in het menselijk lichaam. Het pathologische fenomeen dat het gevolg is van de remming van geplande celdood is de vorming van neoplasmata. Een van de mechanismen die apoptose induceren, is de activering van receptoren die zich in het celmembraan bevinden. Deze membraanstructuren worden doodsdomeinen genoemd. Hun activering vindt onder meer plaats na de aanhechting van een geschikt signaalmolecuul, bijv. TNF-alfa

Wanneer apoptose wordt gestart door de stimulatie van receptoren door de activerende stof, volgt de executieve fase zeer snel. Relevante enzymen breken de bouwstenen van eiwitten in de cel af. Het DNA in de kern wordt gecondenseerd en vervolgens in stukjes gesneden. Uiteindelijk fragmenteerde de hele cel in apopototische lichamen die worden opgeslokt door immuunvoedende cellen. Het uitgescheiden TNF-alfa heeft het vermogen om neutrofielen aan te trekken en fagocytose te stimuleren. Dit is belangrijk bij het verwijderen van de cellen die overblijven uit de celapoptotisch

Dankzij het proces van apoptose dringen cellulaire enzymen niet binnen en worden gezonde weefsels niet beschadigd tijdens de vernietiging van de gemuteerde cel.

Hoe werken tumornecrosefactoren?

Tumornecrosefactoren worden geproduceerd door cellen van het immuunsysteem, voornamelijk monocyten en macrofagen. De afgifte van TNF wordt gestimuleerd door stimuli als:

  • endotoxinen
  • kankercellen
  • bacteriële toxines
  • parasieten
  • virussen
  • sommige medicijnen

De primaire rol van TNF is het reguleren van de activiteit van immuuncellen. TNF, een endogene, d.w.z. een pro-inflammatoire stof die door het lichaam wordt geproduceerd. Het heeft het vermogen om koorts en ontstekingen te veroorzaken en het proces van kankervorming te remmen. Het is ook betrokken bij het blokkeren van virale replicatie en het genereren van een immuunrespons in de vorm van sepsis.

Studies tonen aan dat deregulering van de TNF-productie betrokken is bij de ontwikkeling van veel ziekten. Dit omvat de ziekte van Alzheimer, kanker, ernstige depressie, psoriasis en inflammatoire darmziekte (IBD).

Hoe beïnvloedt TNF-alfa neoplastische veranderingen?

Tumornecrosefactoren hebben een tweeledig karakter dat tegengesteld is aan carcinogenese. Dit betekent dat ze, afhankelijk van de dosis, kankerwerende eigenschappen kunnen hebben of de vorming van metastasen kunnen stimuleren.

Lage niveaus van TNF stimuleren de groei van tumormassa. Onder zijn invloed wordt de apoptose van mutante cellen geremd, terwijl gezonde cellen rond de neoplastische laesie worden aangetast. Tegelijkertijd hechten zieke cellen in grotere mate aan het vasculaire endotheel. Dit leidt ertoe dat ze door de bloedvaten dwalen, wat resulteert in de verspreiding van neoplastische veranderingen door het hele lichaam. TNF-alfa-spiegels stijgen naarmate sommige vormen van kanker zich ontwikkelen. Het hoge geh alte van deze stof in het bloed wijst op een ongunstige manier op de intensivering van ziekteprocessen. Daarom wordt het meten van TNF-alfa gebruikt in de diagnostiek.

Hoge concentraties TNF-alfa induceren hemorragische necrose van solide tumoren. Deze stof veroorzaakt schade aan het endotheel van de bloedvaten van de tumor. Het remt ook de groei, vermenigvuldiging en functie van cellen, zowel zieke als gezonde. Dit feit is onder meer het gevolg van de hoge toxiciteit van TNF-alfa dat wordt gebruikt als geneesmiddel tegen kanker.

Waar komt het dubbele werkingsmechanisme van TNF-alfa vandaan?

Deze twee tegengestelde effecten van tumornecrosefactor zijn te wijten aan de dosisafhankelijke respons dat de stof doodsreceptoren stimuleert. Na hun activering zijn er twee mogelijke routes voor de ontwikkeling van de situatie in de cel. Een daarvan is activatieprocessen om de cel te beschermen tegen de dood. Dit leidt tot de synthese van een grote verscheidenheid aan eiwitten die betrokken zijn bij de overleving en vermenigvuldiging van cellen.

De tweede mogelijke reactie is het starten van de apoptotische route. Dankzij dit wordt de vermenigvuldiging en differentiatie van kankercellen gestopt. TNF-geïnduceerde celdood speelt echter een ondergeschikte rol in vergelijking met zijn overweldigende rol bij ontstekingen. De tumornecrosefactor activeert de cellen van het immuunsysteem. Het verhoogt de opname van neutrofielen en stimuleert de vermenigvuldiging en specialisatie van T- en B-lymfocyten. Op deze manier helpt het om neoplastische veranderingen actief te verwijderen.

Wat zijn de symptomen van een verhoging van de TNF-spiegels in het lichaam?

Lokale verhoging van de TNF-concentratie veroorzaakt de belangrijkste symptomen van ontsteking:

  • verhoogde temperatuur
  • zwelling
  • roodheid
  • pijn
  • verlies van orgaanfunctie

Systemisch hoge TNF-waarden veroorzaken symptomen die lijken op hypotensieve shock. Het is een aandoening waarbij sprake is van multi-orgaanfalen en bewustzijnsverlies als gevolg van de acute reactie van het lichaam op deze stof. Daarom wordt TNF-alfa als geneesmiddel tegen kanker alleen lokaal in de tumor toegediend.

Langdurige blootstelling aan lage niveaus van TNF treedt op tijdens de ontwikkeling van neoplastische ziekte. Een dergelijke langdurige aanwezigheid van verhoogde tumornecrosefactor veroorzaakt het verspillende syndroom.

Verhoogde niveaus van TNF-alfa in het lichaam worden in verband gebracht met een verhoogde gevoeligheid voor allergieën. Deze stof kan ook betrokken zijn bij de ontwikkeling van astma. Momenteel associëren wetenschappers het ontstaan ​​van veel auto-immuunziekten met abnormale niveaus van groeifactor in het lichaam.

TNF-alfa als medicijn

De geschiedenis van TNF-alfa in de geneeskunde begon aan het einde van de 19e eeuw. De in New York gevestigde chirurg William Coley observeerde een krimp van de kwaadaardige tumor na plaatselijke toediening van streptokokkenbacteriën Streptococcus pyogenes . In de volgende fase van het werk begon de onderzoeker micro-organismen te gebruiken die door hoge temperaturen werden gedood. Studies hebben aangetoond dat tumorkrimp niet gerelateerd was aan de levende bacteriën zelf, maar aan de stoffen in hun celwanden. Hemorragische fibrosarcoomnecrose ontwikkelde zich bij laboratoriumdieren waaraan polysachariden werden toegediend, die deel uitmaken van de bacteriële celwanden.

In 1975 werd een cytokine geïsoleerd dat wordt gevormd in de immuunrespons op het bacteriële polysacharide ontdekt door William Coley. Het bleek dat dit het immuuneiwit is, en niet bacteriële stoffen, dat het veroorzaakthemorragische necrose van tumoren. De stof kreeg de naam " tumornecrose-alfafactor ", afgekort TNF-alfa.

Alfa-tumornecrosefactor is gebruikt als een geneesmiddel tegen kanker. Vanwege het sterke toxische effect op het lichaam kan het niet systemisch worden toegediend. Het wordt alleen plaatselijk gebruikt bij de behandeling van tumoren. Er wordt nog steeds onderzoek gedaan om deze stof te modificeren om een ​​medicijn te verkrijgen met verminderde toxiciteit en verhoogde effectiviteit.

TNF-alfa-remmers als medicijn

TNF-remmers zijn geneesmiddelen die de fysiologische reactie op tumornecrosefactor (TNF) als onderdeel van de ontstekingsreactie onderdrukken.

De tumornecrosefactor is betrokken bij de ontwikkeling van auto-immuunziekten en immuunziekten. Deze groep aandoeningen omvat ziekten zoals:

  • reumatoïde artritis
  • Spondylitis ankylopoetica
  • inflammatoire darmziekte
  • psoriasis
  • pyodermie
  • ongevoelig astma

Daarom wordt er nog steeds onderzoek gedaan naar nieuwe TNF-remmers die kunnen worden gebruikt bij de behandeling van deze ziekten.

Vanwege de rol van TNF-alfa bij het verwijderen van kankercellen, stimuleren remmers van dit eiwit de vorming van neoplastische veranderingen zoals lymfomen. Andere bijwerkingen van deze medicijnen zijn:

  • infecties (vooral reactivering van latente tuberculose)
  • hartfalen
  • excitatie van auto-antilichamen
  • reacties op de injectieplaats

Remming van TNF-activiteit kan worden bereikt met monoklonale antilichamen. Deze groep medicijnen omvat:

  • infliximab
  • adalimumab
  • certolizumab
  • golimumab

Blokkade van TNF-activiteit kan ook worden geïnduceerd door gebruik te maken van een recombinant receptoreiwit dat de tumornecrosefactorreceptor blokkeert. Het medicijn dat op deze manier werkt, is etanercept.

TNF-remmers bij de behandeling van reumatoïde artritis

Van tumornecrosefactor is aangetoond dat het een sleutelrol speelt bij de ontwikkeling van reumatoïde artritis. Het is aangetoond dat TNF-spiegels toenemen in zowel de gewrichtsvloeistof als het synovium van patiënten met reumatoïde artritis. Dit leidt tot de vorming van lokale ontstekingen.

Het klinische gebruik van TNF-remmers bij reumatoïde artritis is bewezen door Marc Feldmann en Ravinder N. Mainia. Anti-TNF-medicijnen helpen de abnormale activiteit van B-cellen die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van de ziekte te elimineren.

Therapie waarbij TNF-remmers worden gecombineerd met methotrexaat is ook effectiever gebleken bij het herstellen van de kwaliteit van leven van patiënten met reumatoïde artritis in vergelijking met therapie met een enkelvoudige medicamenteuze behandeling.

TNF-remmers bij de behandeling van kanker

Vanwege de eerder beschreven deelname van TNF aan de vorming van metastasen, hebben remmers van deze stof toepassing gevonden als potentiële geneesmiddelen tegen kanker.

Anti-TNF-therapie heeft slechts een matige werkzaamheid aangetoond bij de behandeling van kanker.

Infliximab, een TNF-alfa-remmer, zorgt bij sommige patiënten voor langdurige stabilisatie van de ziekte.

Een ander geneesmiddel in deze groep, etanercept, is onderzocht bij de behandeling van patiënten met borst- en eierstokkanker. Het toonde ook de stabilisatie van de ziektetoestand bij patiënten aan.

Aan de andere kant hebben onderzoeken naar het gebruik van deze geneesmiddelen bij de behandeling van patiënten met gevorderde pancreaskanker geen bevredigende werkzaamheid aangetoond in vergelijking met placebo.

Natuurlijk voorkomende TNF-remmers

Uit het laatste onderzoek blijkt dat ook de werkzame stoffen in planten het vermogen kunnen hebben om TNF-alfa te remmen. Deze eigenschappen hebben curcumine gevonden in kurkuma en catechinen uit groene thee.

Er zijn ook onderzoeken die suggereren dat de ontstekingsremmende eigenschappen van cannabis en echinacea verband houden met de remming van de tumornecrosefactor.

Over de auteur src="onkologia/3838687/czynniki_martwicy_nowotworw_tnf-alfa_w_leczeniu_nowotworw_2.jpg.webp" />Sara Janowska, MA in de farmaciePromovendus van interdisciplinaire doctoraatsstudies op het gebied van farmaceutische en biomedische wetenschappen aan de Medische Universiteit van Lublin en het Instituut voor Biotechnologie in Białystok, afgestudeerd in farmaceutische studies aan de Medische Universiteit van Lublin met een specialisatie in plantengeneeskunde. Ze behaalde een masterdiploma ter verdediging van een proefschrift op het gebied van farmaceutische botanie over de antioxiderende eigenschappen van extracten verkregen uit twintig soorten mossen. Momenteel houdt hij zich in zijn onderzoekswerk bezig met de synthese van nieuwe antikankerstoffen en de studie van hun eigenschappen op kankercellijnen. Twee jaar werkte ze als master farmacie in een open apotheek.

Lees meer artikelen van deze auteur

Categorie:

Oncologie